肠外生物制药产品中可见颗粒分类的标准化方法

　　Scott Ewan，Bioprun操作组

　　无菌注射胶囊

　　可见颗粒在肠外生物药物中的存在仍然是业界的热门话题。尽管监管机构针对目标的不可见颗粒，行业重点放在进一步提高检验过程的效率，粒子还将继续在生产市场上发现。

　　可见异物肠外生物制药的风险，虽然可能被夸大了，充其量是了解甚少。bukofzer等人总结了目前可见颗粒的风险，认为相关的风险是低的。除了bukofzer等人的总结，还有其他的作品表明可能存在肉眼可见的颗粒层次的风险，与一些在真实风险之前需要考虑的因素。

　　行业惯例变化很大

　　行业惯例是属于分类可见颗粒直接风险少欠合理的评价。biophorum进行跨行业的调查通过微粒控制的努力，寻求行业如何分类可见颗粒和如何将这些影响接收质量限（AQL）和发布标准的细节。因为行业没有明确的指导如何应用临界可见颗粒，做法千差万别。一方面，调查的结果令人惊讶，但是，很少，行业没有共同或理性的方法来分类可见颗粒。有人呼吁在最近的文献中提出一种基于风险的共识方法，生物党正在努力实现会议的需要。

　　随着分类可见颗粒提供明确的目标，biophorum微粒控制小组已经开发出了“一个全行业的标准化方法和风险分类的工具，生物制药注射剂产品粒度分级。”这个概念在证明Gy，连同相关的风险分类工具，提供了通过生物制药公司可以巩固他们当前的粒子分类实践与理性的一种手段，以风险为基础的方法。

　　标准化方法论

　　规范研究的方法，借鉴了当前的工业实践和建立在最近的指导和论文主题因素。我们调查了团队的成员，以了解粒子分类和AQL的方法在整个行业中是如何变化的。我们比较这些数据与其他行业的调查，指导，并可见颗粒药典要求识别常见的做法，关键性的差异，和机会增加清晰度。该研究团队还发现，一系列的条件期望，必须考虑应用的方法和工具到位。先决条件包括期望验证100%目视检查的过程，连同一个AQL流程或颗粒缺陷的控制范围。进一步的期望，如详细的产品和工艺知识和潜在的粒子源和书面调查鉴定程序，规范研究方法概述。

　　该方法评估的范围内，患者的危险因素和一个简单的评分系统允许工业用户计算在任何给定的产品或介绍可见颗粒的整体风险评分。该方法考虑给药途径，病人接触，粒子源等风险因素，以及其他病人的风险全面发展。这些因素是在那些经常强调文学为最相关的患者的风险。各种因素的相对风险是根据现有的文献，医疗和安全专家额外的医疗投入得知。例如，该小组评估皮下给药途径，代表比静脉注射有更低的风险。

　　对标准方法的概念版证明是用在生物制药行业和产品应用肠外营养上。概念版本的证明主要目的是提供数据支撑。目前的行业惯例不改变，企业如何分类可见颗粒？但提供数据支持目前的分类。

　　在检查过程的任何部分中发现的任何给定颗粒都可以应用于该工具，而不管其当前分类。作为一个例子，让我们考虑一个颗粒在一个疫苗小瓶中被识别。由于它是低剂量，只给受体一次，暴露将被认为是低风险。继续这个例子，如果剂量是给一个健康的人皮下，病人因素和给药途径也将评分为低风险。结合这些低风险与内在粒子在这个假想的说明将导致该产品的粒子的总体低风险。高风险患者群体、给药途径以及频繁、大剂量给药都将导致高风险概况。

　　参与开发概念证明标准方法的一些公司也使用这种方法来支持调查引起的讨论。通过利用风险分类工具的风险分数，数据可以促进关键利益相关者的决策。

　　下一步

　　该方法和工具的第二个更新版本已经开始工作。版本2将着重于将工具应用于调查，促进内部讨论如何对可见粒子进行分类，并扩展概念验证版本中提出的跨行业方法——提供文档化的、合理的数据来支持与第三方的讨论。版本2还将重新评估一些从概念验证版本中修订的领域，以使版本2在其范围内更加全面和全局。

　　概念证明标准化方法和风险分类工具已经发布到BioPhorum网站上的一个专用部分，网址为：https://www.bio.um.com/./resources/particulate-control/particulate-control-about/。方法和工具都可以免费下载和使用。

　　参考文献：

　　Bukofzer, S., Ayres, J., Chavez, A., Devera, M., Miller, J., Ross, D., Shabushnig, J., Vargo, S., Watson, H. and Watson, R., 2015. 可注射药物产品中可见颗粒的医疗风险的产业前景。PDA《药物科学与技术》杂志，69（1），pp.123-139。

　　兰吉尔，S.E，2013。可注射药物产品中的颗粒物质。《药物科学与技术》杂志，67（3），pp.186—200页。

　　Miller，J.在非肠道制造中实现零微粒：需要做什么？Pharmaceutical Online; Aug 4 2017; https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/achieving-zero-particulates-in-parenteral-manufacturing-what-needs-to-be-done-0001

　　艾尔斯，J.对肠外制剂中可见的颗粒物质进行临床风险评估。PDA杂志《药物科学与技术》2018，网上发表。DOI:10531/PDAJPST.201.08615​